Sfingosin: sentezi, yapısı, fonksiyonları ve hastalıkları

Sfingosin, genel olarak sfingolipitlerin öncü bir bileşeni olması nedeniyle büyük öneme sahip karmaşık bir aminoalkoldür. En alakalı kompleks fosfolipitler veya sfingolipitler, sfingomyelin ve glikosfingolipitlerdir. Bunlar, sinir hücrelerinin zarlarının yapısının korunmasındaki spesifik işlevleri yerine getirerek işlevlerini yerine getirmelerini sağlar.

Bütün sfingolipidlerin ortak sferozin ve Acetil CoA'dan oluşan seramid ile aynı temel maddeden oluşturuldukları ortaktır, bu nedenle N-asilefingosin de denir.

Kompleks fosfolipidlerde sfingomyelin, beyin ve sinir dokusunda en önemli ve bol olanlardan biridir. Esas olarak sinirleri kaplayan miyelin kılıfının bir bileşeni olarak bulunur.

Glikozfingolipidler glikoz içeren sfingolipidlerdir. En öne çıkanları arasında serebrositler (galaktocerebrosid ve glukoserebrosit) ve gangliositler yer alır. Bu sonuncular, sinir uyarılarının iletilmesine müdahale eder, çünkü sinir uçlarına uyum sağlarlar.

Tüm organizmanın plazma zarlarının bir parçası olan globidos ve sülfatitler gibi zar reseptörleri kadar önemli olan başkaları da vardır.

sentez

Aminoalkol sfingosin, endoplazmik retikulumda sentezlenir. Sentez işlemi şu şekilde gerçekleşir:

Manganez iyonları varlığında piridoksal fosfat ile bağlanarak aktive edilen amino asit serin, 3-ketoesfinganin oluşturmak için palmitoil-CoA'ya bağlanır. Bu reaksiyon CO2 _salınıyor .

Sfingosin iki indirgeme aşamasından sonra oluşur. Enzim 3-ketoesfinganin redüktaz, birincisine müdahale eder. Bu reaksiyon, dihidrosfingosin oluşturan NADPH'yi H + vericisi olarak kullanır.

İkinci aşamada, sfinganin redüktaz enzimi, sfingosinin elde edildiği bir flavoprotein katılımı ile etki eder.

Öte yandan, sfingosin sfingolipidlerin katabolizması ile sentezlenebilir. Örneğin, sfingomyelin hidrolize edildiğinde, yağ asidi, fosforik asit, kolin ve sfingosin üretilir.

yapı

Aminoalkol sfingosinin kimyasal adı 2-amino-4-oktadesen-1, 3-dioldür. Kimyasal yapı, bir amino ve alkol grubuyla birlikte toplam 18 karbondan oluşan bir hidrokarbon zinciri olarak tanımlanabilir.

fonksiyonlar

sifingozin

Normal koşullar altında, sfingolipidlerin katabolizması tarafından üretilen sfingosin, yeni sfingolipidlerin yenilenmesi ve oluşumu için yeniden kullanılır.

Sfingosin, hücre büyümesi ve ölümü sürecinde yer alan enzimleri kontrol eden protein kinaz C'ye etki eden, hücre dışı bir ara madde olarak lipit sinyalleme yollarına ilişkin hücresel metabolik düzenleme işlemlerine müdahale eder.

Aynı zamanda ikinci bir hücre içi mesajlaşma görevi görür. Bu madde, hücre döngüsünü durdurabilir ve hücreyi programlanmış hücre ölümü veya apoptozise neden olur.

Bu fonksiyon nedeniyle, tümör nekroz faktörü α ile birlikte araştırmacılara kanser tedavisi olarak ilgi göstermiştir.

Sfingomyelinlerin parçalanmasındaki bir artış, sfingin ve sfingosin (sfingoid bazları) birikimine neden olur. Yüksek konsantrasyonlardaki bu maddeler, hücre zarlarının düzgün çalışmasını engeller.

Bu sfingosin birikimi, fumonisinler ile kirlenmiş tahılların tüketilmesi, depolama sırasında Fusarium cinsinin mantarları tarafından üretilen mikotoksin türü gibi zehirlenmelerde ortaya çıkabilir.

Fumonisin, seramid (N-asil sfingosin) oluşumuyla sonuçlanan seramid sentetaz enzimini inhibe eder.

Aynı zamanda sfingomyelin sentezine izin vermez, bu nedenle sfingosin ile birlikte sfingosin çok fazla konsantre olur ve olumsuz etkiler oluşturur.

Sfingosin'den türetilmiştir (sfingosin 1-fosfat)

Sfingosinin iki enzimle fosforilasyonundan (sfingosin kinaz 1 ve sfingosin kinaz 2), sfingosin 1-fosfat adı verilen türevi oluşturulur.

Sfingosin 1-fosfat öncülüne zıt bir etkiye sahiptir. Terapötiklerde kansere karşı kullanılan bazı ilaçların apoptotik etkilerini bile önleyen hücre büyümesini (mitojenik) uyarır, yani etkisi antiapoptotiktir.

Bu madde, çeşitli malign süreçlerde ve tümör dokularında yüksek konsantrasyonlarda bulunmuştur. Ek olarak, bu lipit maddesinin reseptörlerinin abartılı bir ifadesi vardır.

Öte yandan, sfingosin 1-fosfat, seramid 1-fosfat ile birlikte, immün hücrelerin düzenlenmesinde rol oynar ve adı geçen hücrelerde bulunan spesifik reseptörlere bağlanır.

Özellikle lenfositler, sfingosin 1-fosfatın varlığından etkilenen bu tip reseptörleri sunarlar. Böylece lenfositler ganglionları terk eder, lenflere gider ve daha sonra dolaşıma girerler.

Sonra sfingolipidin sentezlendiği yere konsantre olurlar ve bu şekilde enflamatuar süreçlere katılırlar.

Lenfositler, maddeye reseptörü aracılığıyla bağlandıktan ve hücresel bir tepkiye neden olduklarında, reseptörleri, onları geri dönüştürmek veya yok etmek için içselleştirirler.

Bu eylem, hücresel bir aktivasyona neden olmadan reseptörün içselleştirilmesini ve yıkılmasını teşvik etmek ve böylece immün tepkisini azaltmak için spesifik reseptörleri işgal etmek için sfingosin 1-fosfata benzer maddeler geliştiren araştırmacılar tarafından gözlemlenmiştir.

Bu madde türü, multipl skleroz gibi otoimmün hastalıklarda immünosüpresif tedavi olarak özellikle faydalıdır.

Sfingosin eksikliğinden kaynaklanan hastalıklar

Farber'in lipogranülomatozu veya Farber hastalığı

Bu, otozomal resesif kalıtsal kalıtsal karakterli, nadir görülen bir hastalıktır, dünya çapında sadece 80 vaka bildirilmiştir.

Hastalığın nedeni, asit lizozomal ceramidaz enzimini kodlayan ASAH1 geninin bir mutasyonudur. Bu enzimin işlevi seramidi hidrolize etmek ve sfingosin ve yağ asitlerine dönüştürmektir.

Enzim eksikliği, yaşamın ilk aylarında (3 - 6 ay) kendini gösteren bir eksiklik olan seramid birikimine neden olur. Hastalık, etkilenen tüm bireylerde aynı şekilde ortaya çıkmaz, hafif, orta ve ağır vakaları gözlemler.

Hafif vakalar daha uzun bir yaşam beklentisine sahiptir, ergenliğe ve hatta yetişkinliğe ulaşır, ancak şiddetli form yaşamın başlangıcında daima ölümcüldür.

Hastalığın en sık görülen klinik belirtileri arasında: ses tellerinin iltihaplanması, dermatit, iskelet deformasyonu, ağrı, iltihaplanma, felç, nörolojik bozulma veya zihinsel gerilik nedeniyle aponiye yol açabilecek gırtlaklara karışması nedeniyle şiddetli ses kısıklığı vardır.

Ciddi durumlarda, dalak ve karaciğer gibi retiküloendotelyal sistemin akciğerlerinde ve organlarında fetal hidrops, hepatosplenomegali, uyuşukluk ve granülomatöz sızıntıları olabilir ve çok kısa bir yaşam beklentisi olabilir.

Yaşam süresi uzayan olgularda spesifik bir tedavi yoktur, sadece semptomlar tedavi edilir.