Makrolidler: Etki Mekanizması, Sınıflandırma ve Yan Etkiler

Makrolidler, bakteri proteinlerinin oluşumunu önleyerek etki eden bir grup antimikrobiyal ilaçtır. Çoğu organizmada bu etki, bakteri üremesini engeller; Ancak, yüksek konsantrasyonlarda hücre ölümüne neden olabilir.

İlk kez 1952'de McGuire ve ekibi eritromisin keşfettiğinde, dünyada en yaygın kullanılan antibiyotik gruplarından biri haline geldi. Yetmişli yıllardan beri, esas olarak oral yoldan uygulanacak olan, ilk sentetik makrolidler - azitromisin ve klaritromisin olarak kullanılmıştır.

Eritromisin, diğer birçok antibiyotik gibi, bir bakteri Saccharopolyspora erythraea'dan izole edilmiştir. Eskiden Streptomyces erythraeus olarak bilinen bu bitki, P450 sitokoromundan, kısmi bir hidroksilasyon işlemi ile antibiyotiğin sentezlenmesinden sorumlu olan toprakta bulunan bir bakteridir.

Etki mekanizması

Makrolidler ribozomal seviyede, özellikle de 50S alt ünitesinde hareket eder, bu da faaliyetini bloke eder. Bunu yaparak, memelilerin ribozomlarını etkilemeden hassas mikroorganizmaların protein sentezini inhibe ederler. Bu etki, bakteri üremesini önler.

Etki mekanizması nedeniyle, makrolidler bakteriyostatik antibiyotik olarak kabul edilir. Bununla birlikte, bakterilerin dozuna ve hassasiyetine bağlı olarak bakteri yok edici olabilir. Makrolidlerin sadece kopyalanan veya çoğalan hücreler üzerinde bir etkisi olduğuna dikkat etmek önemlidir.

Makrolidlerin önemli bir özelliği, makrofajlar ve polimorfonükleer hücreler içinde konsantre olma yetenekleridir. Bu nedenle hücre içi bakterilere veya atipik mikroplara karşı tercih edilen antibiyotiklerdir. Ek olarak, uzun süre antibiyotik sonrası etkiye sahiptirler ve rahat dozlarda kullanılabilirler.

İmmünomodülatör etkisi

Enflamatuar süreçleri modüle etme yeteneği de dahil olmak üzere makrolidler için birçok biyolojik aktivite tanımlanmıştır.

Bu gerçek, solunum alanının birçok hastalığında nötrofil aracılı inflamasyonları yaygın bronşiolit veya kistik fibroz ile tedavi etmelerine yol açmıştır.

Bu immünomodülatör eylemlerin farklı şekillerde işe yaradığı görülmektedir. Bunlardan biri, her ikisi de anti-enflamatuar sonuçlarla etki gösteren, hücre dışı fosforilasyonun inhibisyonu ve nükleer faktör Kapa-B'nin aktivasyonu ile ilgilidir.

Ek olarak, hücre içi varlığı, hücrenin kendisinin immünolojik aktivitesinin düzenlenmesi ile bağlantılı olmuştur.

Makrolidlerin immünomodülatörler olarak kullanılmasıyla ortaya çıkan ana endişe bakteri direncidir. Araştırmacılar şu anda yalnızca antimikrobiyal direnç riski olmadan yalnızca bir immün modülatör olarak kullanılacak antibiyotik olmayan bir makrolid oluşturulması üzerinde çalışıyor.

sınıflandırma

Kimyasal yapısına göre

Tüm makrolidler için ortak bir makrosiklik lakton halkanın bulunduğu kimyasal yapısı nedeniyle, söz konusu halkada bulunan karbon atomlarının sayısını dikkate alan bir sınıflandırma vardır.

14 karbon atomu

- Eritromisin

- Klaritromisin.

- Telitromisin

- Dirithromisin

15 karbon atomu

- Azitromisin

16 karbon atomu

- Spiramisin.

- Midekamisin.

Kökenine göre

Bazı yayınlar kökenlerine göre başka bir makrolid sınıflandırması sunmaktadır. Evrensel olarak kabul edilmese de, aşağıda verilen bilgiler değerlidir:

Doğal kökenli

- Eritromisin

- Miyokamisin

- Spiramisin.

- Midekamisin.

Sentetik kökenli

- Klaritromisin.

- Azitromisin

- Roxithromisin

Kuşaklara göre

Üçüncü bir sınıflandırma, makrolidleri kuşaklara göre düzenler. Kimyasal yapıya ve farmakodinamik ve farmakokinetik özelliklere dayanır.

İlk nesil

- Eritromisin

İkinci nesil

- Josamicina.

- Spiramisin.

- Miyokamisin

Üçüncü nesil

- Azitromisin

- Roxithromisin

- Klaritromisin.

Dördüncü nesil (ketolidler)

- Telitromisin

- Setromisin.

Bazı yazarlar ketolidleri ayrı bir antibiyotik grubu olarak kabul eder, ancak en asıl olanı, aynı orijinal halkayı ve etki mekanizmasını koruduğundan makrolidlerin önemli bir modifikasyonudur.

Orijinal makrolidler ve ketolidler arasındaki en önemli fark, etki spektrumudur. Üçüncü jenerasyona kadar olan makrolidler, Gram pozitifine karşı daha fazla aktiviteye sahiptir; Öte yandan, ketolidler Gram negatif organizmalara, özellikle Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis'e karşı etkilidir .

Olumsuz etkileri

Makrolidlerin çoğu, nadir olmasına rağmen rahatsız edici olabilecek yan reaksiyonlara sahiptir. En önemlileri aşağıda açıklanmıştır:

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı, kusma veya karın ağrısı şeklinde ortaya çıkabilirler. Eritromisin uygulaması ile daha sık görülür ve bunun prokinetik etkilerine bağlanır.

Bazı pankreatit vakaları, Oddi sfinkteri üzerindeki spastik etkilerle ilgili eritromisin ve roksitromisin uygulanmasından sonra tarif edilmiştir.

Nadir fakat ciddi bir komplikasyon, özellikle ketolidler söz konusu olduğunda hepatotoksisitedir. Karaciğer hasarının mekanizması iyi anlaşılmamıştır, ancak ilaç çekildiğinde ortaya çıkar.

Hamile kadınlarda veya gençlerde tarif edilmiştir ve karın ağrısı, bulantı, kusma, ateş ve sarılık cilt ve mukoza boyaları eşlik eder.

aşırı hassasiyet

Deri ve kan gibi farklı sistemlerde döküntü veya ateş ve eozinofili şeklinde kendini gösterebilir. Bu etkiler tedaviden ayrılırken pes eder.

Tam olarak neden oluştukları bilinmemektedir, ancak makrolidlerin immünolojik etkileri söz konusu olabilir.

Kardiyovasküler etkiler

QT uzaması, makrolidlerin uygulanmasından sonra en çok bildirilen kardiyak komplikasyondur. Polimorfik ventriküler taşikardi vakaları da tarif edilmiştir, ancak bunlar çok nadirdir.

2017'de, FDA (Amerika Birleşik Devletleri'ndeki ilaçların düzenleyicisi) ketolidleri yalnızca, kardiyak komplikasyonlar ve sinüzopati, faringotonsillit veya karmaşık bronşit.

Çoğu makrolid sözlü olarak belirtilmesine rağmen, mevcut intravenöz sunumlar flebit'e neden olabilir. Yavaş verilmesi önemli kalibre veya merkezi bir rota periferik yoldan tavsiye edilir ve tuzlu su çözeltisi içinde çok seyreltilir.

ototoksisite

Genellikle ortaya çıkmamasına rağmen, yüksek dozlarda eritromisin, klaritromisin veya azitromisin tüketen hastalarda tinnitus ile ototoksisite ve hatta sağırlık vakaları bildirilmiştir. Bu olumsuz etki, yaşlılarda ve kronik karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık görülür.

Diğer istenmeyen etkiler

Bu ilaçların herhangi bir yoldan, özellikle oral yoldan verilmesi, ağızda kötü bir tada neden olabilir.

Ketolidler, geçici görme bozukluklarına bağlanmıştır. Hamile kadınlarda - fetus üzerindeki etkisi kesin olarak bilinmediğinden - ve myastenia gravis hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır.

Sitokrom P450 sistemi, izoenzim 3A4 ile metabolize edilen diğer herhangi bir ilaç ile birlikte uygulandığında dikkatli olunması gerekir.

Serum digoksin seviyelerini yükseltebilir ve kloramfenikol veya lincosaminler ile birlikte uygulandığında antagonistik bir etkiye sahip olabilir.