Kinolonlar: Etki Mekanizması ve Sınıflandırma
Kinolonlar, insan ve veteriner tıbbında, enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılan bakteriyostatik ve bakterisit etki gösteren bir grup sentetik farmakolojik ajandır. Tamamen laboratuvarda sentezlenen bir ilaçtır.
Bu, onu, bütün molekülün (penisilin) veya bunun büyük bir kısmının (yarı sentetik penisilin), canlı bir varlık (penisilin durumunda, bir mantar) tarafından üretildiği, penisilin gibi klasik antibiyotiklerden ayırır. Kinolonlar yirminci yüzyılın 60'lı yıllarından beri kullanımdalar ve on yıllardır evrimleşiyorlar.
Bu evrim çerçevesinde moleküler yapısındaki değişiklikler getirilmiş, etkinliği arttırılmış, gücü arttırılmış ve etki spektrumunu genişletilmiştir.
Kinolonlar, her biri kendi yapısındaki ince değişikliklerle bir öncekinden farklılaştırılmış, ancak klinik uygulamalarında büyük bir etkiye sahip olan birçok "nesiller" e bölünmüştür.
Etki mekanizması
Kinolonlar, bakteriyel hücrelerde DNA'nın çoğalmasını engelleyerek bakterisit etkilerini sergilerler.
Bakterilerin yaşayabilmesi için bakteriyel replikasyona izin vermek için sabit bir DNA replikasyonu gereklidir. Aynı şekilde, RNA'nın transkripsiyonuna ve dolayısıyla bakterilerin ömrü için gerekli olan farklı bileşiklerin sentezine izin vermek için DNA iplikçiklerinin neredeyse sürekli olarak ayrılması önemlidir.
DNA'nın daha az sıklıkla geliştiği yüksek organizmaların ökaryotik hücrelerinin aksine, bakteriyel hücrelerde sürekli meydana gelen bir süreçtir; bu nedenle, süreci düzenleyen mekanizmalara müdahale ederek, hücre canlılığını ortadan kaldırmak mümkündür.
Bunu başarmak için kinolonlar, DNA replikasyonundaki iki temel enzimle etkileşime girer: topoizomeraz II ve topoizomeraz IV.
Topoizomeraz II'nin inhibisyonu
DNA replikasyon işlemi sırasında çift sarmallı yapısı segmentler tarafından açılmıştır. Bu, molekülün ayrıldığı alanın ötesinde "süper bobinlerin" oluştuğunu meydana getirir.
Topoizomeraz II'nin normal etkisi, her iki DNA şeridini pozitif süper sargının oluştuğu noktada "kesmek", moleküler zincir üzerindeki gerginliği azaltmak ve topolojisinin korunmasına yardımcı olmak için negatif süper sargılı DNA parçalarını sokmaktır. Normal.
Negatif dönüşlü tellerin sokulduğu noktada, ligaz, ATP'ye bağlı bir mekanizma vasıtasıyla kesilmiş zincirin her iki ucunu birleştirebilen rol oynar.
İşlemin bu bölümünde tam olarak kinolonlar etki mekanizmalarını uygularlar. Kinolon, DNA ile topoizomeraz II ligaz alanı arasına girerek, enzimi kelimenin tam anlamıyla DNA'yı tekrar bağlamasını engelleyen her iki yapı ile moleküler bağlar kurar.
DNA zincirinin parçalanması
Bunu yaparak, hücrenin yaşayabilmesi için sürekli olması gereken DNA zinciri parçalanmaya başlar, hücre çoğalmasını, DNA transkripsiyonunu ve bileşiklerin hücre tarafından sentezlenmesini imkansız hale getirir. parçalanmasına yol açar (yıkım).
Topoizomeraz II'ye bağlanma, kinolonların gram negatif bakterilere karşı ana etki mekanizmasıdır.
Bununla birlikte, bu ilacın en son nesillerine kimyasal modifikasyonların sokulması, gram-pozitif bakterilere karşı etkinliğe sahip moleküllerin gelişmesine izin vermesine rağmen, bu durumlarda etki mekanizması, topoizomeraz IV'ün inhibisyonuna dayanmaktadır.
Topoizomeraz IV'ün inhibisyonu
Topoizomeraz II gibi, topoizomeraz IV, DNA'nın çift sarmalını ayırabilir ve kesebilir, ancak bu durumda negatif sargılı bölümler girilmez.
Topoizomeraz IV, hücre çoğalması için negatif olan bakterilerde hayatidir, çünkü "kız bakteri" nin DNA'sı, "ana bakteri" nin bağlı kalmasına izin verir; Her iki hücrenin de (progenitör ve kız) iki tam DNA kopyası vardır.
Öte yandan, topoizomeraz IV ayrıca, negatif dönüşlü teller eklemeden, DNA iplikçiklerinin ayrılması ile üretilen süper silindirlerin yok edilmesine yardımcı olur.
Kinazonlar, bu enzimin etkisine müdahale ederek, sadece bakteriyel kopyalamayı engellemekle kalmaz, aynı zamanda uzun bir fonksiyonel olmayan DNA zincirinin biriktiği bakterilerin ölümüne yol açar ve bunun hayati işlemlerine uymasını imkansız hale getirir.
Bu, gram-pozitif bakterilere karşı özellikle faydalıdır; Bu nedenle, üçüncü ve dördüncü nesil kinolonlarda elde edilen bir şey olan bu enzimin etkisine müdahale edebilen bir molekül geliştirmek için yoğun bir çalışma yapılmıştır.
Kinolonların sınıflandırılması
Kinolonlar iki büyük gruba ayrılır: florlanmamış kinolonlar ve florokinolonlar.
Birinci grup aynı zamanda birinci nesil kinolonlar olarak bilinir ve nalidiksik asitle ilgili kimyasal bir yapıya sahiptir, bu sınıfın tipi molekülüdür. Tüm kinolonlar arasında bunlar en kısıtlı etki spektrumuna sahip olanlardır. Şu anda, genellikle nadiren reçete edilir.
İkinci grupta, kinolin halkasının 6 veya 7 pozisyonunda bir flüor atomu olan tüm kinolonlar bulunur. Gelişimlerine göre, ikinci, üçüncü ve dördüncü nesil kinolonlara ayrılırlar.
İkinci nesil kinolonlar, birinci nesil kinolonlardan daha geniş bir spektruma sahiptir, ancak yine de gram-negatif bakterilerle sınırlıdır.
Öte yandan, üçüncü ve dördüncü nesil kinolonlar gram pozitif mikropları da etkileyecek şekilde tasarlanmıştır, bu yüzden öncekilerden daha geniş bir spektruma sahiptirler.
Aşağıda grupların her birine ait kinolonların bir listesi bulunmaktadır. Listenin ilk sırada, her bir sınıfın antibiyotik türü, yani en iyi bilinen, kullanılan ve reçetelenen türdür. Pozisyonların geri kalanında, grubun az bilinen molekülleri adlandırılır.
Birinci nesil kinolonlar
- Nalidiksik asit.
- Oksolinik asit.
- Pipemidik asit.
- Cinoxacin.
Birinci nesil kinolonlar şu anda sadece idrar antiseptikleri olarak kullanılmaktadır, çünkü serum konsantrasyonları bakteri yok edici seviyelere ulaşmamaktadır; bu nedenle idrar enfeksiyonlarının önlenmesinde, özellikle de üzerinde enstrümantasyon prosedürleri uygulayacakları zaman, önemli bir rol oynarlar.
İkinci nesil kinolonlar
- Siprofloksasin (belki de en sık kullanılan kinolon, özellikle idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisinde).
- Ofloxacin
Siprofloksasin ve oflaxin, hem idrar yollarında hem de sistemik ortamda bakteri öldürücü etkiye sahip ikinci kuşak kinolonların iki ana temsilcisidir.
Lomefloksasin, norfloksasin, pefloksasin ve rufloksasin de bu grubun bir parçasıdır, ancak eylemleri çoğunlukla idrar yolu ile sınırlı olduğundan daha az kullanılırlar.
Gram negatif bakterilere karşı aktiviteye ek olarak, ikinci nesil kinolonlar ayrıca bazı enterobakterilere, stafilokoklara ve bir dereceye kadar psödomonas aeruginosa'ya karşı da bir etkiye sahiptir.
Üçüncü nesil kinolonlar
- Levofloksasin (streptokoklara karşı etkili ve resmi olarak solunum yolu enfeksiyonlarında belirtilen ilk kinolonlar arasında olduğu bilinen).
- Balofloxacin.
- Temafloxacin.
- Paxufloxacin.
Bu antibiyotik grubunda gram-pozitif olanlara karşı aktivite verildi, gram-negatif olanlara karşı aktivite biraz feda edildi.
Dördüncü nesil kinolonlar
Bu grubun tip antibiyotiği, birinci ve ikinci kuşak florokinolonların gram-negatifine karşı klasik aktiviteyi, tek bir ilaçta üçüncü jenerasyonun anti-gram-pozitif aktivitesi ile birleştirmek amacıyla tasarlanan moksifloksasindir.
Moksifloxacin ile birlikte Gatifloxacin, clinafloxacin ve prulifloxacin; Bunların tümü gram negatif, gram pozitif (streptokok, stafilokok), atipik bakterilere (klamidya, mikoplazma) ve hatta p'ye karşı sistemik aktiviteye sahip geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. aeruginosa.
